Астма и союз с микробами

Более десяти лет назад вышла статься в медицинской газете о взаимодействии человека с его микробным окружением, в котором утверждалось, что астма, как и впрочем все болезни, развивается от нарушения нормального микробного состава в организме человека. И вот спустя многие годы за границей начались подобные исследования. Так что еще нужно посмотреть, чья медицина впереди планете всей!

Что разрушает наш союз с микробами?
За многими недугами стоят дисбактериозы и кандидозы

Настала пора глобального пересмотра отношений человека и микроба.
Так считает известный пульмонолог, автор нескольких изобретений в области диагностики и лечения легочных заболеваний, кандидат медицинских наук Виктор СОЛОПОВ. Ему — слово.

Антибиотики помогают кандидам

Изначально микробы были врагами человека. Эпидемии холеры, чумы уносили тысячи жизней, и вполне естественно, что люди воспринимали микроорганизмы только как врагов. Хотя уже в позапрошлом столетии благодаря работам И.Мечникова выяснилась важная роль, которую играет микрофлора кишечника в состоянии здоровья человека, в частности роль молочнокислых бактерий, заселяющих пищеварительный тракт. Именно Мечников предложил культивировать их в организме для достижения здоровья и долголетия. Иммунология и микробиология развивались и развиваются сейчас очень быстрыми темпами. Именно микробиологи, разрабатывая идеи Мечникова, сформировали понятие «дисбактериоз», внедряя в практику пробиотики, нормализующие состав микробной флоры пищеварительного тракта. О дисбактериозе, иммунитете и молочнокислых бактериях, в также об их пользе для здоровья знает сегодня не только участковый врач, но и любая домохозяйка. Но парадокс заключается в том, что и те и другие не изменили своего отношения вообще к микробам как к абсолютным врагам. Посмотрите на рекламные «страшилки» противомикробной бытовой химии. А если взглянуть на то, как широко и не всегда обоснованно назначаются и применяются (я том числе и самостоятельно) антибиотики широкого спектре действия? Зайдите в любую аптеку и понаблюдайте за людьми 20-30 минут. Обязательно к фармацевту обратится молодой человек или девушка с просьбой дать что-нибудь посильное – «от кашля» или «от простуды» -, чтобы побыстрее все прошло. Как вы думаете, что им предложат? В половине случаев — антибиотики. Результат всегда одинаков: короткий курс приема антибиотиков, а затем длительная и часто безуспешная борьба с дисбактериозом..
Сегодня как минимум в половине случаев дисбактериоза связан с кандидоносительством или кандидозом, развившимся после «лечения» антибиотиками. Вспомним известную монографию А.Ариевича и 3.Степанищевой «Кандидомикозы как осложнения антибиотикотерапии», изданную более 40 лет назад.
Молочница, возбудителем которой является кандида, распространена в настоящее время так же часто, как насморк во время эпидемии гриппа. Ведь за последние 50 лет кандидоносительство выросло в десятки раз.
Еще в 80-е годы прошлого столетия профессор Рязанского медицинского института Р.Реброва, занимаясь сравнительными эпидемиологическими исследованиями, приводила в своих работах цифры, свидетельствующие о росте частоты кандидоносительства. И с каждым годом можно было заметить все более неблагоприятную динамику. Видя такую картину, призывая специалистов, ученых, врачей обратить на нее внимание, профессор Реброва, на мой взгляд, сделала еще один важный шаг. Она задала вопрос: а может ли вообще этот микроорганизм — кандида — существовать у здорового человека? Она провела исследования на клинически здоровых молодых людях и выяснила, что носителями кандиды являются только 5% здоровых людей. Если же микроорганизм обнаруживается у человека не только на слизистой оболочке рта и зева, но и еще где-то, в другом месте, то данную ситуацию нужно рассматривать как сигнал тревоги. Но наши терапевты видят в кандиде исключительно сапрофита.
Сегодня распространенность кандидоносительства достигает 70% (на коже — у 19-70% здоровых людей, в полости рта взрослых — у 20-30%, в кишечнике взрослых и детей — у 36 и 50% соответственно). Среди новорожденных кандидоносительство выявляется у 90% младенцев! Они получают кандиду от своих матерей. Если у ребенка крепкий иммунитет, то он со временем избавляется от грибков, а если не очень сильный и если условия внешней среды неблагоприятные, то становится хроническим каидидоносителем. Кандида коварна. Хотя она и считается сапрофитом, обитающим на коже, в полости рта и слизистой кишечника здоровых людей, но при этом обладает многосторонними патогенными свойствами.
Уже давно существует понятие «Candida related complex» — синдром, связанный с кандидой. Кожные болезни, аллергия, артриты, синдром хронической усталости, синдром раздраженного кишечнике — вот неполный перечень недугов, которые часто связываются с этими грибками. Если мы рассмотрим несколько болезней — к примеру, атопический дерматит, экзему, псориаз, аллергию, ревматоидный артрит, системные заболевания, то увидим, что в их основе есть нечто общее. Все системные болезни протекают по схожим иммунопатологическим механизмам. Только точка приложения может быть разной: у одних людей это астма, у других — болезнь суставов, у третьих -проблемы с кожей и так далее. А причиной всех проблем является специфическое свойство кандиды — способность переключать работу иммунитета на антителообразующий — IgЕ- зависимый тип.
Многие практические врачи интуитивно понимают, что за этими недугами стоят дисбактериозы и кандидозы. Но научная медицина изучает рецепторы, протеины, цитокины, лейкотриены… Хотя одного гистамина, чрезмерное высвобождение которого также может быть инициировано кандидами, достаточно, чтобы вызвать любые симптомы и синдромы. Сложилась ситуация, когда за деревьями мы не видим леса…

Путь к хронической патологии

Мы живем в союзе с микробами. Исчезнут они — погибнет и человек. Вот только один пример. Острая лучевая болезнь в тяжелой форме возникает при получении человеком дозы облучения 600 рентген и выше. При этом погибает и вся защищающая его микробная флора. После этого больной обречен и в среднем через две недели погибает от различных осложнений, в том числе и от присоединения вторичной инфекции.
Младенцев вскармливают из бутылочек с сосками, которые кипятят, стерилизуют. Для чего? Для того чтобы в желудочно-кишечный тракт не попали вредные микробы. И мамы ходят на молочные кухни или покупают детское питание, обогащенное бифидобактериями. Кандиды являются одними из самых опасных условно патогенных микроорганизмов. Но сейчас на кандидоносительство смотрят как на обычное явление. Наша наука видит все это как бы в статически застывшем состоянии, не сравнивая динамику показателей прошлых лет с настоящим временем. Поэтому нынешняя ситуация считается чуть ли не нормой. Но обратите внимание на состояние здоровья нашего населения в целом, почитайте официальную статистику. Население страны больно поголовно!
Еще один пример. Есть в Москве известный научно-исследовательский институт, который несколько лет назад обсуждал свое новое научное направление. Программа, которую поставили на утверждение, называлась «Поиск критериев здорового человека». Если раньше медицина искала больных людей, то теперь она ищет здоровых!
К сожалению, на сегодня не существует никаких данных, которые бы связывали состояние здоровья населения и его микробное окружение. Но все-таки мы уже можем определить совершенно четкую зависимость между кандидоносительством и ростом дисбактериоза. Врачи понимают, что в настоящее время не существует человека только с одним заболеванием, у которого, скажем, только астма. У него обязательно есть побочные проблемы: сердечно-сосудистые, гастроэнтерологические и т. д. Если к нам приходит пациент с астмой, то мы сразу рекомендуем ему сделать анализ на дисбактериоз, причем всей семье — и детям и взрослым. И, как правило, анализ выявляет наличие кандиды. Контагиознее, устойчивее и распространеннее микроба сегодня нет.
На мой взгляд, есть два фактора, которые приводят к росту кандидоносительства: бесконтрольное употребление антибиотиков широкого спектра действия и исчезновение из нашей жизни каких-либо санитарно-гигиенических норм. Некачественное питание, нарушение правил санитарии и гигиены приводят к негативным последствиям. Ведь кандиде присущи все пути передачи; бытовой, контактный, пищевой, производственный, и даже воздушно-капельный. Эти микроорганизмы сохраняют свою жизнеспособность в культурах даже в высушенном состоянии, в течение нескольких лет, переносят многократное замораживание и оттаивание в воде и почве, заселяют многие пищевые продукты.
Сейчас ученые пишут диссертации о влиянии эндотоксинов, вырабатываемых в кишечнике, на состояние здоровья и развитие заболеваний… 50 лет назад никто не слышал о таких болезнях, как синдром хронической усталости, синдром раздраженной толстой кишки и прочее? Врачи уже не знают, к какой нозологической форме отнести подобные состояния, поэтому и называют их «синдромами».
Размножаясь в кишечнике, кандида не всегда вызывает воспаление. Мы не часто видим людей с грибковыми болезнями, но число кандидоносителей огромно. Микроб устойчив, малоуязвим, против него врожденный иммунологический механизм не работает. Кандида обладает защитной оболочкой, которая предохраняют ее от фагоцитоза, и в организме человека наблюдается феномен незавершенного фагоцитоза. Кандида, попав в макрофаг, нередко оказывается неуязвимой: его механизмов защиты не хватает для полного уничтожения грибка. А он, используя этот фактор, приводит к подавлению нормального иммунного ответа и переключает иммунитет с нейтрофильного — противоинфекционного — на эозинофильный — аллергический. И организм человека начинает реагировать как на чужое не только на микробы, но и на все, что его окружает, от апельсинов до тараканов.
Вот почему стафилококки и стрептококки, обитающие на коже и слизистых, хотя и иногда и вызывают инфекционные проблемы, все же нужны человеку: они стимулируют иммунные реакции против инфекций. И если их уничтожить, например антибиотиками, то их микробиологическую нишу может занять кандида. Этот дрожжеподобный гриб обладает уникальным (по сравнению с другими микроорганизмами) свойством: высокой адгезией к поверхности эпителия и других тканей. Такая адгезия является начальным звеном колонизации грибов и развития кандидоза. Печально, что общественное сознание пришло к тому, что хронические болезни начинают восприниматься как нечто неизбежное, если даже не тривиальное. Делаются попытки отказаться от конкретного определения болезни, например той же астмы, в связи с тем, что она очень многолика и разнообразна по своим проявлениям — от аллергии на апельсины до непереносимости аспирина и физической нагрузки, вызывающей приступы. Выше мы говорили о том, что кандида заставляет иммунитет видеть «чужое» и реагировать аллергическими реакциями и кожными болезнями. В этой связи можно отметить, что в США, например, в стандарт лечения многих кожных болезней включена санация желудочно-кишечного тракта. У нас все по-другому. Пациент с кожной патологией приходит к дерматологу, и тот нередко прописывает местные мази, нисколько не задумываясь, что причина-то заболевания вовсе не в этом.

Профилактика лучше теорий

Уже настало время, когда микробиология из науки о микробах должна перейти в разряд терапевтической микробиологии как науки о взаимоотношениях человека и микроба. Ведь полезная микрофлора кишечника поддерживает нормальное состояние слизистой желудочно-кишечного тракта, снабжает нас витаминами. Желудочно-кишечный тракт заселен микробами, которые участвуют в самом интимном процессе на Земле: процессе пищеварения и питания. Большую часть необходимых витаминов мы получаем от деятельности нормальной микрофлоры кишечника. И когда их нишу занимает кандида, тогда и появляются синдромы хронической усталости, раздраженного кишечника, экзема, аллергия, дерматиты и прочее, вплоть до водно-электролитных нарушений, потери веса или, наоборот, ожирения.
В свое время было проведено много экспериментов, выявивших тот факт, что в присутствии кандиды патогенность других микроорганизмов, например, дифтерийной палочки, резко возрастает. И несмертельное количество таких возбудителей в присутствии кандиды убивает лабораторных животных. Поэтому там, где есть кандида, в десятки раз возрастает патогенность и условно-патогенных микробов, увеличивается всасываемость и действие токсинов. Слизистые и ткани становятся рыхлыми. А раз все проницаемо, как фильтровальная бумага, то масса вредных веществ проникает в кровь, вызывая неблагоприятные иммунологические и токсические реакции. На сегодняшний день, полагаю, можно уже говорить об эпидемии кандидоносительстват в нашей стране. Только тогда, когда наука поймет роль микроорганизмов в жизни людей, медицина медленно перейдет от номинативного направления к главному — профилактическому. Ведь сегодня невозможно лечить хронически больных, так как к ним относится чуть ли не половина населения. А их, как правило, не лечат, а только пытаются поддержать так называемой базисной терапией.
В настоящее время на лечение больного хронической легочной патологией в развитых странах отпускается до 500 долл. в год. С учетом их огромного количества никакая экономика этого не выдержит. А ведь есть еще и диабет, сердечно-сосудистые, онкологические болезни, туберкулез… Выход — в создании превентивных программ. Особо опасные инфекции были побеждены не антибиотиками, а вакцинацией и строгими санитарно-эпидемиологическими мерами. Если санитарно-гигиенические мероприятия снизят частоту кандидоносительства до показателей 70-80-х годов, общественное здоровье улучшится до показателей тех лет. Но, к сожалению, сегодняшняя медицина, как я уже говорил, больше увлекается теоретической экзотикой. А результат? Например, более 20 лет понадобилось фармакологам для того, чтобы создать антилейкотриеновые препараты «от астмы». А что они решили? Ничего, потому что результаты клинических испытаний и практического применения выглядят более скромно, чем их цена.
Сегодня необходимо пересмотреть связь человека сего микробиологическим окружением и его болезнями. Это — единое целое, обусловленное образом жизни и самой природой. И лишь тогда медицина, может быть, добьется таких же успехов, как в борьбе с чумой и холерой.

Медицинская газета, № 88, 17. 11. 2006
Подготовила Татьяна КУЗИВ.
корр. «МГ».

Внезапная смерть от астмы

В настоящее время бронхиальная астма превратилась в серьезную мировую проблему. По официальным данным, в Новой Зеландии от нее страдает до 25-35% среди взрослых и детей, в Австралии — 15-20%. Аналогичные цифры приводятся и в других странах. Растет не только заболеваемость, но и смертность от астмы. Во всем мире продолжает увеличиваться количество случаев внезапной смерти от этого заболевания. «Вызов, брошенный астмой!» — так характеризуют ситуацию западные врачи. Многих настораживает тот факт, что увеличивается количество смертей среди лиц молодого возраста и детей.
Астма из сугубо медицинской проблемы превратилась в социальную и экономическую. Так, например, затраты на лечение больных астмой в США ежегодно составляют 2-3 млрд долл., в том числе 250-350 млн — на приобретение лекарств. В России уровень заболеваемости также высок: 15% — в детской и 10% — во взрослой популяции (данные из приказа МЗ РФ № 300 от 13.10.98 «Об утверждении стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких»).Особенно настораживает тот факт, что ежегодно увеличивается количество больных с тяжелой астмой: достаточно посмотреть в динамике на соответствующие показатели в ежегодно обновляемых докладах ВОЗ и международного комитета экспертов GINA. Этот показатель достигает 2-10% и более в общей популяции астматиков, которых по самым скромным подсчетам (если принять средний уровень заболеваемости за 5-10%) насчитывается 250-500 млн человек. Значит, количество людей с тяжелыми формами заболевания может достигать от 5 до 50 млн. Если принять во внимание тот факт, что по данным международного комитета экспертов GINA, во всем мире имеет место гиподиагностика этой болезни (доклады GINA 2002-2005), то все приведенные цифры могут быть более высокими. Это тем более важно, что частота смертности среди тяжелого контингента составляет в отдельных популяциях, по данным тех же докладов, от 5 до 35%! Таким образом, ежегодно в мире умирает от астмы сотни тысяч людей. Некоторые исследователи оценивают эту цифру в 1-2 млн человек!
Самая неприятная сторона этой проблемы заключается в том, что большинство смертей от астмы происходит вне госпиталей. То есть погибающий контингент — это те астматики, болезнь которых не находится под должным контролем. Это люди, состояние которых или не контролируется рекомендованными международными стандартами базисной поддерживающей терапии, или это тот контингент, который стандарты эти обошли стороной. На эту тему можно было бы много рассуждать, если бы существовала статистика, основанная на исследовании причин этих смертей. Но такой статистики нет.
Относительно достоверные сведения приводятся по частоте внезапных смертей от астмы, случаи которых регистрируются с безнадежной постоянностью. Так, по данным из различных источников (Интернет, газеты, медицинские и научно-популярные журналы), в США от астмы ежедневно умирает несколько десятков человек. А совсем недавно — в 2005 г. там была зарегистрирована очередная миниэпидемия внезапных смертей среди афроамериканцев. Причем о недостаточности поддерживающей терапии в данном случае говорить не приходится, потому что все они принимали комбинированный препарат, содержащий пролонгированный бета-2-адреномиметик и кортикостероид последнего поколения в достаточно большой дозе. То есть если называть вещи своими именами, то внезапная смерть — это исход, который абсолютно непредсказуем и может иметь место даже в случаях адекватного лечения. И по данным литературы, ежегодно в развитых странах наблюдается от 2000 до 4000 внезапных смертей.
К счастью, сегодняшние очаги внезапных смертей не сопоставимы с масштабами тех эпидемий, что наблюдались в разных странах в 60-е годы, когда молодых астматиков находили мертвыми с бронхорасширяющими аэрозолями в руках. Это, собственно говоря, и послужило основанием «заподозрить» синтетические адренергические средства в связи с внезапными смертями, тем более что в 1960-е годы, преимущественно используемый неселективный изопреналин часто вызывал побочные эффекты. Однако синтез высокоселективных адреномиметиков (фенотерола, сальбутамола и др.) не решил проблемы: в 70-80-е годы в ряде англоязычных стран вновь были зарегистрированы сотни случаев внезапной смерти, и тогда под подозрение попал фенотерол — высокоселективный бета-2-агонист.
По этому поводу в 1992 г. московским пульмонологом Виктором Солоповым было опубликовано исследование о том, что причиной внезапных смертей от астмы является взаимодействие эндогенных катехоламинов — адреналина и норадреналина (вследствие их высокого содержания в организме астматиков) с ингалируемым в легкие больных фенотеролом. В проведенных им исследованиях было показано, что последовательное введение в дыхательные пути астматика фенотерола и адреналина в трети случаев вызывает бронхоконстрикцию, которая может закончиться фатальным удушьем. Это исследование, представленное в НИИ возрастной физиологии и гигиены (итогам которого посвящена статья в «МГ» № 20 от 12.03.93), вызвало противоречивые отзывы приглашенных на дискуссию специалистов. Поскольку в нем утверждалось, что внезапная смерть — это извращенный альфа-стимулирующий ответ эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина), а не результат действия фенотерола.
Но на утверждение «…адреналин спасает — адреналин убивает» можно привести несколько возражений. Во-первых, с момента открытия и химического синтеза адреналина (1908), когда началось его широкое применение в медицине для снятия приступов астмы вплоть до 1930-х годов практически не наблюдалось смертельных исходов при его введении. Хотя в литературе описаны случаи, когда больным для купирования приступов астмы делалось до нескольких десятков (!) инъекций в течение суток. Во-вторых, и до сегодняшнего дня в США используются противоастматические аэрозоли на основе адреналина, однако смертельных исходов от их применения пока не зарегистрировано. А проблема внезапных смертей от астмы возникла именно с «эпохи» синтетических бета-стимуляторов, в частности с появлением изопреналина. Отсюда можно заключить, что авторы многочисленных статей и докладов GINA 2002-2005 были вправе связать внезапные смерти с изопреналином и фенотеролом. Другой вопрос в том, что смертельные случаи регистрируются при применении других аэрозолей. Поэтому, наверное, было бы некорректным связывать эту проблему только с фенотеролом.
В июне 2006 г. учеными известного Корнеллского университета (США) был опубликован сенсационный доклад, основанный на 19 исследованиях, в которых насчитывалось более 30 тыс. пациентов. В нем говорилось, что 80% внезапных смертей от астмы связано с применением пролонгированных субстанций — формотерола и салметерола. Это тем более интересно, что еще в 90-е годы — с момента их появления — некоторые исследователи предсказывали большую потенциальную опасность их бесконтрольного применения.
Именно это обстоятельство подтолкнуло нас на проведение сравнительного исследования нескольких бета-2-адреномиметиков. Выбор пал на самые часто назначаемые аэрозоли: фенотерол, сальбутамол и формотерол. По поводу формотерола было и другое соображение: именно эта субстанция входила в состав комбинированных аэрозолей, использовавшихся внезапно умершими астматиками в США в последней имевшей место миниэпидемии.
Проводимое исследование было направлено на изучение реакции бронхиального дерева у больных астмой после последовательной ингаляции в их дыхательные пути бета-2-агониста и адреналина (В. Солопов, 1992). Таким методом было обследовано 850 больных со среднетяжелой и тяжелой астмой, из которых 102 субъекта принимали таблетированные, а 748 — ингаляционные стероиды. Результаты показали, что взаимодействие вышеназванных препаратов с адреналином в 138 случаях (у 16% обследованных) привело к бронхоконстрикции различной выраженности. При этом учитывались только достоверные изменения спирометрических показателей. Причем независимо от типа применяемого бронхолитика (фенотерол, сальбутамол или формотерол), выраженность бронхоконстрикции была практически идентична. Степень бронхоконстрикции в процентах от должных показателей ОФВ1 при применении фенотерола составила 21,9 ± 0,98%, альбутерола — 23,9 ± 1,01 и формотерола -24,7 ± 1,21. То есть независимо от выбранного бета-2-агониста при последовательной ингаляции синтетического бронходилататора и адреналина стандартный показатель состояния легочной функции — ОФВ1 — снижался в среднем на 20-25%.
А вот частота бронхоконстрикции при использовании препаратов короткого и длительного действия различалась. У фенотерола и сальбутамола она составила 27 и 33% соответственно, а при использовании формотерола достигла почти 40%. Это полностью согласуется с докладом Корнеллского университета и подтверждает имеющиеся в литературе данные о большей опасности пролонгированных бета-2-адреномиметиков.
В констексте проведенного иследования становятся понятными данные литературы о так называемой «нестабильной» или «эмоциональной» («нервно-психической» — в отечественной литературе) астме. Чрезмерное употребление бета-2-симпатомиметиков на фоне стресса или эмоционально-физических нагрузок (сопровождающихся высвобождением в кровь большого количества эндогенного адреналина или норадреналина) способно вызывать тяжелую бронхоконстрикцию со всеми ее симптомами: кашлем, одышкой, приступами затрудненного дыхания или удушья. И именно среди эмоционально неустойчивых пациентов с бронхиальной астмой чаще всего наблюдаются случаи внезапной смерти, несмотря на активно проводимую терапию кортикостероидами. Но причиной фатального исхода является не высокий уровень адреналина, а чрезмерное использование бета-2-бронхорасширяющих препаратов. Вероятно, следует изменить формулировку «адреналин спасает — адреналин убивает» на другую, связанную с бета-2-агонистами.
Кроме вызываемой аэрозолями бронхоконстрикции, возможны и другие механизмы внезапной смерти — они связаны с конкуренцией за места связывания адренергических рецепторов. Как известно, существует три вида адренорецепторных взаимодействий: альфа, бета-1 и бета-2. В отличие от эндогенных катехоламинов синтетические адреномиметики, селективно связывающие только бета-2-рецепторы, довольно устойчивы к инактивации катехол-О-метилтрансферазой. Поэтому эндогенным катехоламинам остается только две потенциальные точки приложения: альфа и бета-1. Но это именно те взаимодействия, которые приводят к выраженным побочным действиям — артериальной гипертензии и аритмии. Вероятно, поэтому многие исследователи связывают внезапную смерть от астмы с сердечно-сосудистыми осложнениями.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
1. Фатальный астматический приступ, приводящий к внезапной смерти при бронхиальной астме, является следствием прямого извращенного действия синтетических бронхорасширяющих средств — бета-2-адреномиметиков на фоне высокого содержания эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина) в организме больных, а не следствием действия последних, как это представлялось ранее.
2. Возможное отношение бета-2-адреномиметиков к внезапной смерти — не гипотеза, а реальность. И основой этой реальности является извращенное взаимодействие по типу «бета-2-агонисты — эндогенный адреналин (норадреналин)».
3. Следует пересмотреть концепцию применения бронхорасширяющих препаратов:
а) при оказании неотложной помощи преимущественно использовать метилксантины, а не бета-стимуляторы;
б) предпочтение при назначении бронхорасширяющих средств отдавать холинолитикам, ведь безопасность — основное преимущество холинолитиков — подтверждается всей историей применения препаратов красавки для лечения астмы;
в) для индивидуального подбора бета-2-агонистов проводить бронхопровокационный тест на взаимодействие бета-2 агониста и альфа-стимулятора по методике, опубликованной нами ранее в журнале «Клиническая медицина» в 1990 — № 6 и в 1991 — № 7;
г) пролонгированные бета-2-агонисты применять только по особым показаниям и под регулярным врачебным контролем, возможно, это уменьшит количество случаев внезапной смерти во всем мире.

Ирина ЛУНИЧКИНА,
пульмонолог,
кандидат медицинских наук.

Наука и практика «Медицинская газета»

 

 

Бронхиальная астма — роль грибков в ее развитии

Бронхиальная астма: аллергическая теория уже не проходит?

Роль грибковой флоры в развитии заболевания

Уже более 100 лет два понятия — астма и аллергия — неразрывно связаны. Говоря об астме, всегда вспоминают об аллергии, и наоборот. Но до настоящего времени так и оставался нерешенным вопрос: вызывает ли аллергия астму или они сосуществуют и развиваются независимо друг от друга?

Международный комитет экспертов GINA, с одной стороны, пытается установить наличие причинно-следственной связи между астмой и аллергией, а с другой — вынужден признать тот факт, что астма и аллергия часто сочетаются, хотя не объединены причинно-следственной связью. Процитируем некоторые положения доклада GINA 2002:
1. «…Атопия, проявляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, является одним из серьезных факторов риска возникновения БА… Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах и часто не вызывает заболевания».
2. «БА …зачастую обнаруживают в связи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружающей среды…». И в то же время «большинство исследований не выявляют полного соответствия между увеличением атопии и увеличением числа больных БА…»
3. «В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с lgE- опосредованными (атопическими) механизмами. На уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА — как детей, так и взрослых». Но «… до трети всех случаев заболевания могут быть расценены как БА неаллергического характера».
В итоге эксперты приходят к следующему заключению: «…основным нерешенным вопросом является установление того, является ли воздействие аллергенов… действительным первопричинным фактором возникновения БА или экспозиция аллергенов должна быть отнесена к триггерным воздействиям, обостряющим течение БА…» Поэтому из приведенных в докладе фактов можно сделать два вывода:
1. Аллергия нередко сочетается с бронхиальной астмой, а в 30-50% случаев астмы не вызывает.
2. Аллергию нельзя отнести к истинной причине бронхиальной астмы, хотя она и имеет с ней общие иммунологические механизмами.
Каковы же эти механизмы? Как известно, они связаны с двумя различными субпопуляциями лимфоцитов-хелперов: Тh1- и Тh2-типа. Клетки первого типа реализуют нормальный ответ, защищающий организм от всего чужого, в первую очередь от инфекции. При преобладании активности второй субпопуляции — Тп2-хелперов — в иммунной системе начинается синтез антител-реагинов на различные вещества. И иммунитет начинает воспринимать как чужое не только микроорганизмы, но и многое из того, что его окружает: шерсть собак и кошек, пыльцу деревьев и цветов, пищевые продукты, лекарства и прочее. Тh2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез БА, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Th2-цитокины ответственны за развитие классической реакции гиперчувствительности замедленного типа(или клеточно-опосредованной реакции гиперчувствительности). А Вырабатываемый под действием Тh2-хелперов IL-5 обусловливает эозинофильный характер воспаления независимо от характера астмы — связанной с аллергией или нет.
Значит, фактор, приводящий к развитию воспалительного процесса и переключению с Тh1- на Тп2-хелперный ответ, будет истинной и уникальной причиной бронхиальной астмы. И если такой фактор существует, то воспаление вызываемое им в бронхиальном дереве, с одной стороны, приводит к астме, а с другой — к атопии, усугубляющей ее течение или существующей и без клинических симптомов, как маркер изменений в системе иммунитета.
Что же это за фактор? Совершенно ясно, что он должен быть тесно связан каким-то определенным образом с иммунной системой. Но, как уже говорилось, эволюционно иммунная система человека возникла и развивалась, в первую очередь, как система защиты организма от инфекции. Поэтому совершенно логично предположить, что фактором, приводящим к активации воспаления в бронхиальном дереве и переключению иммунитета с Th1- на Тh2-хелперный ответ и развитию астмы, является инфекция.
К тому же можно вспомнить о не так давно существовавшей в классификации и до сих пор оставшейся в памяти врачей инфекционно-аллергической бронхиальной астме. А также данные о том, что самые тяжелые случаи астмы протекают с нейтрофильным — инфекционным воспалением. Естественно, возникает вопрос: какая это инфекция, каким образом она связана с атопией и астмой?
Какой это микроорганизм, определили бактериологические исследования. Анализ бактериологического содержимого дыхательных путей и кишечника больных показал следующие результаты. Грибковые микроорганизмы выявлены в 69,8% всех анализов. Причем дрожжеподобные грибы рода Candida присутствовали в мокроте в 63,3% случаев, грибы рода Aspergillus и Penicillium — в 2,3 и 4,1% случаев соответственно. Частота выявления бактерий в анализах мокроты была следующей: кокковая флора — стрептококки или стафилококки -55,9 и 52,4% соответственно; другие бактерии — клебсиеллы и кишечная палочка — 12,8 и 2,4% соответственно. Очень редкими находками были псевдомонады, в частности синегнойная палочка — в 0,087% случаев. Таким образом, наиболее часто встречающейся в мокроте больных бронхиальной астмой была грибковая микрофлора. Практически у всех больных эти микроорганизмы обнаруживались в ассоциациях с бактериями. И только в одном случае была выявлена исключительно Candida albicans. Полученные данные совпали с исследованиями последних лет, в которых говорится о все большей встречаемости (свыше 80% случаев) грибковой флоры в посевах мокроты у больных бронхиальной астмой. А исследование на дисбактериоз выявило наличие дрожжеподобных грибов рода Candida у 99,6% больных из всех обследованных.
Кандида может вызывать обычное носительство у клинически здоровых людей. Она является сапрофитом, обитающим на коже, в полости рта и слизистой кишечника здоровых людей, обладая при этом патогенными свойствами. На коже здорового человека она выявляется в 19-70%, в полости рта у взрослых — в 20-30% и новорожденных — в 90% (!) случаев, а в кишечнике взрослых и детей — в 36 и 50% соответственно.
По приведенным выше данным, Candida spp. высевается в большинстве случаев при бронхиальной астме из мокроты и кишечника.
Существует прямая зависимость между увеличением распространенности грибов рода Candida в организме человека, в быту и обществе и ростом заболеваемости бронхиальной астмой.
В 50-е годы заболеваемость астмой составляла 0,1-0,5%, а частота кандидоносительства — от 5 до 15%.
В 60-80-е годы астма выявлялась у 1-3% популяции, а частота кандидоносительства достигла 20-53%.
В 1990-2001 гг. средний показатель заболеваемости составлял 4-15%, а кандидоносительства — 60-70%. Таким образом, оба показателя за эти годы одновременно выросли не менее чем в 5-10 раз.
При попадании на слизистые оболочки грибы рода Candida в благоприятных для них ситуациях (массивная антибиотикотерапия вследствие частых рецидивов респираторных инфекций, слабость местной иммунной защиты и пр.) начинают активно размножаться и, выделяя токсины, действующие местно, вызывают повреждение эпителия. А выделяемые кандидами кандидотоксины способны высвобождать гистамин из тучных клеток, приводя к воспалению. Именно таким путем при попадании в бронхиальное дерево вполне способен активироваться изначально воспалительный процесс. А далее запускаются реакции иммунной системы со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Таким образом, начало размножения кандиды и выделение ею токсинов вызывают первоначальный воспалительный процесс, который может протекать как нейтрофильный. Это происходит еще и потому, что в присутствии грибковой флоры патогенность других микробов резко возрастает, и они тоже принимают активное участие в развитии и прогрессировании воспалительного процесса на слизистых дыхательных путей. В дальнейшем — после переключения с Th 1- на Тh2-хелперный ответ характер воспаления меняется на эозинофильный и формируется собственно астма. Данные научной литературы подтверждают, что грибы рода Candida способны переключать нормальный Th1-хелперный иммунный ответ на Th2 — патологический.
Воспаление при астме можно рассматривать как крах попытки врожденных иммунных клеточных механизмов (вызывающих массивное повреждение тканей за счет фагоцитоза) освободиться от массивной инвазии и колонизации грибов рода Candida. И в результате этого иммунитет вынужден перейти на менее повреждающий — антителообразующий путь — с участием Th2-хелперов, что приводит к атопии. Сформировавшаяся атопия вызывает аллергические (антитело-опосредованные) реакции немедленного типа на «виновные» для организма аллергены, проявляясь внезапными пароксизмами спазма на фоне персистирующего в бронхиальном дереве воспалительного процесса.
Одновременно в бронхах протекают воспалительные реакции клеточно-опосредованного (замедленного) типа с участием Т-лимфоцитов киллеров. Как уже говорилось, они развиваются в случае, когда иммунная система сталкивается с антигенами на поверхности чужеродных клеток.
Таким образом, можно полагать, что основной причиной развития бронхиальной астмы являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Эти грибы считаются сапрофитами, обитающими в ротовой полости и кишечнике человека. При неконтролируемом размножении и колонизации на слизистой оболочке кишечника они индуцируют перестройку иммунного ответа с Тh1 -на Тh2-хелперный путь, что приводит к атопии. При попадании в дыхательные пути в ассоциациях с бактериями они индуцируют первоначальное нейтрофильное воспаление. А переход с Тh1- на Тh2-хелперный путь переводит воспалительный процесс в эозинофильный, что заканчивается формированием собственно бронхиальной астмы.
И поэтому может существовать как атопия без астмы, так и астма без атопии. В случае же их сочетания атопия является одним из факторов, дополнительно усугубляющих воспалительный процесс в бронхиальном дереве и способствующих его хронизации.
Усугубляющим распространение астмы и аллергии фактором является чрезмерно частое назначение антибиотиков, что приводит к массивной колонизации кандиды в организме человека. И если еще раз вспомнить данные о частоте кандидоносительства и астмы в разные годы, то можно заметить, что их рост наблюдается именно с началом «эры» активного применения антибиотиков широкого спектра действия (конец 50-х — начало 60-х годов). Этот вопрос подробно разбирается в известной монографии А. Ариевича и З. Степанищевой «Кандидомикозы как осложнение антибиотикотерапии», вышедшей именно в эти годы.
Сегодняшний уровень кандидоносительства (от 20 до 70%) нельзя считать нормальным. Не случайно в последнее десятилетие частота случаев местного и системного кандидоза выросла до такой степени, что в средствах массовой информации рекламируются противогрибковые препараты широкого спектра действия. И если принять во внимание все приведенные выше соображения, то становится понятным, почему международный комитет экспертов GINA пришел к следующему выводу: «Несмотря на усилия по улучшению оказания помощи больным БА, предпринятые в течение последнего десятилетия, большинство пациентов не получило пользы от достижений в этой области». Таким образом, все три фактора: широкое начало антибиотикотерапии, рост кандидоносительства и заболеваемости бронхиальной астмой попадают на один и тот же период.
Инфекционное начало астмы объясняет и другой факт: более частую заболеваемость среди родственников, поскольку бытовой путь передачи грибковой инфекции общеизвестен. Встречаются случаи последовательно развивающейся астмы у тесно контактирующих между собой не кровных родственников, например у мужа и жены. Это необъяснимо с позиций наследственности, а вот с позиции передачи контагиозного грибкового начала имеет определенную логику. И последнее: одновременная заболеваемость среди братьев и сестер выше у близнецов. Это объясняется тем, что вероятность одновременного заражения грибковой инфекцией от матери у близнецов гораздо выше. Вот почему были, по существу, безуспешными попытки привязать астму к наследственному началу. Противоречивость данных по этому вопросу и объясняется инфекционной, а не наследственной причинностью бронхиальной астмы! Поэтому даже среди однояйцевых близнецов встречаются как конкордантные случаи заболеваемости, когда больны оба, так и дискордантные, когда один из близнецов болен, а другой абсолютно здоров.
Возникает вопрос: а должна ли вообще кандида находиться в организме человека? Ранее тщательно проведенными клинико-эпидемиологическими исследованиями было показано, что у здоровых людей грибы рода Candida должны обнаруживаться на слизистой оболочке рта и зева не более чем в 5%. И поэтому бесконтрольный рост этих условно-патогенных микроорганизмов привел к неблагоприятным последствиям в общественном здоровье.
По-видимому, микроорганизмы вообще, как причина многих неспецифических воспалительных заболеваний, а не только астмы, имеют большее значение, чем им сейчас придается. И это в первую очередь касается случаев, когда бактерии и грибы воздействуют на органы и системы макроорганизма не «лобовой» атакой, как, например, при нагноительных заболеваниях, а более изощренно — путем переключения работы иммунной системы на несвойственный ей путь. По-видимому, настала пора пересмотра взаимоотношений человека и микроба как единой системы, в которой оба «партнера» должны поддерживать корректные правила игры. И такой пересмотр в конечном итоге может привести к существенному изменению наших представлений о причинности в медицине вообще.

Виктор СОЛОПОВ,
пульмонолог, кандидат медицинских наук.

Медицинская газета № 54, 21. 7. 2006